ارتباط لخته شدن خون و عفونت  SARS-CoV-2

7آوریل 2021- سندرم شدید تنفسی حاد ناشی از کرونا ویروس 2، اولین بار در اواخر دسامبر سال 2019 در ووهان چین، شناسایی شد. این ویروس عوارض بالینی متعددی را در انسان ایجاد می کند. تا به امروز، SARS-CoV-2  بیش از 132 میلیون نفر را آلوده کرده و باعث مرگ بیش از 2.88 میلیون نفر در سراسر جهان شده است.

بیماری COVID-19، یک بیماری ناهمگن است که در درجه اول با تب، سرفه و سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) و مرگ و میر در بیمارستان مشخص می شود. COVID-19 شدید با بیماری هایی مانند بیماری های قلبی عروقی، فشار خون بالا و دیابت قندی و انعقاد خون مرتبط است.

اختلال انعقاد خون[1] به عنوان یک جنبه قابل توجه در بیماران COVID-19 شناخته شده است. در مطالعه ی اخیر ، پروفسور لوئیس کانتلی و تیمی از محققان نقش عوامل انعقادی را در عفونت SARS-CoV-2 بررسی کردند. مطالعه اخیر آنها بر روی سرورbioRxiv ، پست شده است.

 محققان دریافتند که پروتئازهای درگیر در لخته شدن خون می توانند مستقیماً گلیکوپروتئین اسپایک SARS-CoV-2  را شکسته و باعث افزایش ورود ویروس به سلولهای میزبان شوند. آنها همچنین دریافتند که مهارکننده های پروتئاز، بطور غیر اختصاصی تجزیه ی گلیکوپروتئین اسپایک توسط سرین پروتئازهای بین غشایی و همچنین توسط عوامل انعقادی را مهار می کنند. تجزیه و شکستن اسپایک توسط پروتئازها برای ورود ویروس به سلول میزبان بسیار مهم است، زیرا همجوشی غشایی و ربودن و تسخیر سلول میزبان توسط ژنوم ویروسی را تسهیل می کند.

پروتئین اسپایک از زیر واحد هایS1 وS2 تشکیل شده است. پروتئازهای سلول میزبان بر روی مرز بین زیر واحد S1 / S2 و بر روی منطقه ی S2' که نزدیک به پپتید همجوشی قرار دارد، عمل می کنند. این برش، تریمر اسپایک را باز کرده و سایت S2' را در معرض قرار می دهد، در معرض قرار گرفتن این ناحیه برای آزاد شدن پپتید همجوشی لازم است. یکی از اهداف امیدوار کننده برای داروهای ضد  SARS-CoV-2، TMPRSS2 است که یک فاکتور مهم در سلول میزبان برای فعال سازی پروتئولیتیک کرونا ویروس های مختلف است.

داروهای Camostat و Nafamostat دو بازدارنده با طیف گسترده هستند که علیهTMPRSS2 عمل می کنند. در حالی که این دو دارو برای سایر کاربرد ها بطور بالینی در ژاپن تأیید شده اند، اما در حال حاضر این داروها برای هیچ ایندیکیشنی در ایالات متحده تأیید نشده اند. در این مطالعه، محققان دریافتند که Nafamostat به طور گسترده ای از تجزیه پپتیدهای اسپایک توسط سرین پروتئازهای بین غشایی و عوامل انعقادی جلوگیری می کند.

حتی در حال حاضر که واکسن های ضد SARS-CoV-2 در سراسر جهان تجویز می شوند، وجود مخزن بزرگی از موارد فعال برای مدت طولانی باعث ظهور واریته های مختلف این ویروس می شود.

پاتوژنز عفونتSARS-CoV-2 ، با انعقاد خون و حوادث ترومبوآمبولیک همراه است. علائم اختلال در لخته شدن خون در بیماران آلوده به SARS-CoV-2 که در بیمارستانها بستری بودند، مشهود است و عبارتند از 1) افزایش سطح D-dimer ، که شاخص فیبرینولیز و انعقاد خون است، 2) تعداد پایین پلاکت که شاخص انعقاد داخل عروقی منتشر یا consumptive coagulopathy است ، 3) افزایش فعالیت سیستمیک فاکتورهای لخته شدنV ،VIII  وX .

از آنجایی که آبشار انعقادی توسط یک واکنش زنجیره ای از زیموژن های سرین پروتئاز تنظیم می شود که هر کدام با فرآیند پروتئولیتیک فعال می شوند، محققان نقش پروتئازهای درگیر در لخته شدن را در تجزیه اسپایک SARS-CoV-2 بررسی نمودند.

آنها دریافتند که فاکتورهای انعقادی، فاکتورXa  سرین پروتئازهاو ترومبین، مستقیماً گلیکوپروتئین اسپایک SARS-CoV-2 را می شکافند، فعالیت پروتئولیتیک آنها برای سوبسترای پپتید SARS-CoV-2  نسبت به TMPRSS2، بطور قابل توجهی بیشتر است.آنها همچنین دریافتند که مرز S1 / S2 به نظر می رسد یک سوبسترای بهینه برای فاکتور Xa می باشد که حتی بهینه تر از سوبستراهای پپتیدی مشتق شده از اهداف شناخته شده ی فیزیولوژیکی فاکتور Xa در انعقاد می باشد.

آنها گزارش دادند که مهارکننده های سرین پروتئاز، با مهار TMPRSS2 از ورود SARS-CoV-2 به سلول میزبان جلوگیری می کنند. آنها مشاهده کردند کهTMPRSS2 ، احتمالاً هدف اصلی سلولی برای داروهای کاموستات و نافاموستات است.

علاوه بر این، آنها دریافتند که نافاموستات، یک مهارکننده همه فن حریف برای جلوگیری از فعال شدن اسپایک، از طریق مهار سرین پروتئینازهای بین غشایی(TTSP)  و عوامل انعقادی مختلف است.

محققان با استفاده از چندین پلتفرم اورتوگونال، از جمله شبه ویروس مبتنی برVSV، شبه ویروس مبتنی برHIV ، و تشکیل syncytia[2]، خطر آرتیفکت را کاهش دادند.

محققان ارتباط بالینی فعالیت ضد ویروسی بالقوه عوامل ضد انعقاد خون، خطرات خونریزی و محدودیت های این مطالعه را شرح دادند.مطالعات نشان داده اند که وقایع مرتبط باCOVID-19 (مانند آسیب حاد ریه ناشی از اثرات سیتوپاتیک ویروسی، طوفان سیتوکین، فعال سازی سیستم کامپلمان و آنتی بادی های ضد فسفولیپید) باعث ایجاد آبشاری از وقایع انعقادی می شوند. در حالی که هماهنگی بین التهاب و هومئوستازی به خوبی مشخص شده است، محققان در این مطالعه اشاره کردند که مکانیسم دقیق مولکولی ارتباط عفونت SARS-CoV-2 و اختلال در تنظیم هومئوستازی هنوز مشخص نیست.

در این مطالعه، از یک روش آنزیمی مبتنی بر FRET و چندین پلتفرم شبه ویروسی و سنجش های همجوشی سلول، استفاده شد.

محققان پس از بررسی، تأیید کردند که پروتئازهای موجود در گردش خون که در لخته شدن خون نقش  دارند به فعال شدن تجزیه اسپایک SARS-CoV-2 کمک می کنند و بنابراین باعث افزایش ورود ویروس به سلولهای میزبان می شوند. بر اساس این مطالعه، محققان پیشنهاد کردند که nafamostat، در میان داروهای موجود ، به عنوان یک بازدارنده چند منظوره در برابر تجزیه ی اسپایک توسط TTSPو عوامل انعقادی مناسب است.

داده های این مطالعه از یک مداخله زودهنگام با درمان ضد انعقادی صحیح برای عفونت SARS-CoV-2، پشتیبانی می کند. محققان تأکید کردند که آمادگی برای کاهش یک اپیدمی توسط SARS-CoV-3 در آینده با پیگیری و درک اندرکنشهای ویروس کرونا-میزبان بسیار مهم است.

آنها می گویند: شاید SARS-CoV-2، در روند تکاملی خود طوری تغییر کرده است تا با القا و بهره برداری از یک محیط موضعی غنی شده با پروتئازهای انعقادی باعث ایجاد یک حلقه بازخورد مثبت برای ورود به تعداد بیشتری از سلولهای میزبان شود.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20210407/The-interaction-between-blood-clotting-and-SARS-CoV-2-infection.aspx